Antidepressivos e aumento de peso

A depressão é uma doença complexa, com componente psicológico e biológico indissociável, e causa de alta morbidade em nível global. Entre adolescentes e adultos jovens, o suicídio pós-depressão prolongado é a segunda principal causa de morte. Estima-se que mais de 350 milhões de pessoas sofram de depressão, com prevalência duas vezes maior nas mulheres do que nos homens.

Essa diferença decorre de fatores intrínsecos, denominados disparidades hormonais que aumentam a suscetibilidade, mas também de aspectos socioeconômicos que colocam as mulheres em maior risco. Refiro-me às desigualdades hierárquicas no trabalho e à acumulação de tarefas laborais com tarefas domésticas e familiares. Mas com o avançar da idade, o risco aumenta em ambos os sexos.

A prevalência de depressão está aumentando, assim como a prescrição de antidepressivos.

Esse aumento não deve estar associado apenas ao crescimento do número de casos, mas também a um diagnóstico médico cada vez mais longo. O uso de antidepressivos aumentou mais de 400% nas últimas três décadas e é uma das classes de medicamentos mais prescritas nos países desenvolvidos.

Todos nós já passamos por estados depressivos ao longo de nossas vidas. Seja após a morte de um ente querido, seja para fins de relacionamento amoroso, por exemplo.

Há quem supere essa fase em poucas semanas, que se chama depressão reativa, mas há outros que podem entrar em uma área de depressão maior, que dura muito tempo ou se torna recorrente, às vezes com causa aparente e concreta.

O diagnóstico de depressão pressupõe a presença de cinco ou mais dos seguintes sintomas (DSM-5):

1. Um estado constante de depressão e melancolia na maior parte do tempo.

2. Ganho ou perda de peso, com aumento ou diminuição do apetite.

3. Reduzido interesse por atividades de lazer e anedonia (incapacidade de sentir prazer).

4. Insônia ou sono excessivo, com um despertar precoce independente da hora de dormir é comum.

5. Fadiga e letargia

6. Retardo psicomotor, em que todas as pequenas tarefas parecem difíceis de realizar

7. Sensação de desamparo

8. Dificuldade de concentração e tomada de decisões

9. Pensamentos recorrentes de morte e suicídio Sabemos que a depressão tem uma base genética importante, mas o ambiente determina o aparecimento da doença. O primeiro gene associado à depressão foi o SERT, que codifica o transportador da serotonina.

No entanto, o risco de desenvolver depressão só parecia significativo em indivíduos que sofreram traumas na infância, ilustrando bem essa interação intrincada entre fatores genéticos e ambientais.

O SERT é regulado pelos glicocorticóides, especificamente pelo cortisol, o principal hormônio que condiciona a resposta adaptativa ao estresse e está elevada em muitos casos de depressão.

Outros genes já foram associados à doença, especificamente variantes do NR3C1, que codifica o receptor de glicocorticóide, e do gene que codifica o BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), importante fator na neuroplasticidade cerebral.

Algumas hipóteses foram consideradas na etiologia da depressão. Entre elas, a depleção de monoaminas (principalmente serotonina, norepinefrina, dopamina), disfunção neuroendócrina, uma causa neuroimune e a hipótese de origem neurotrópica.

1) Depleción de monoaminas

Essa hipótese ganhou força com a introdução dos inibidores da monoamino oxidase (MAOi) como terapia nos casos de depressão, uma vez que a MAO degrada os neurotransmissores considerados de maior influência na depressão. A descoberta do efeito antidepressivo foi fortuita, quando iproniazida, um IMAO, foi administrado a pacientes com tuberculose e uma melhora significativa no humor foi observada. Inicialmente, a melhora dos sintomas depressivos foi associada a um aumento da noradrenalina.

Isso porque estudos em ratos, na mesma época (ainda na década de 50), mostravam que o aumento da norepinefrina no cérebro causava um estágio comparável à felicidade e ao prazer. Posteriormente, constatou-se que a dopamina era a principal responsável por esse efeito, e que o aumento da noradrenalina favorecia essencialmente uma melhora dos sintomas vegetativos e dos sintomas associados ao retardo psicomotor.

A hipótese de depleção de monoamina foi questionada muito cedo por uma observação em pacientes depressivos tratados com IMAO.

Os efeitos da droga foram imediatos, mas a melhora dos sintomas só começou duas a três semanas depois. Fenômeno transversal a todas as classes de antidepressivos, hoje conhecido por estar relacionado a autoreceptores reguladores que ajustam a liberação de neurotransmissores à respectiva quantidade na fenda sináptica. Os receptores que se dessensibilizam com o tempo, permitindo assim que a sinalização seja efetivamente aumentada com a droga.

2) Hipótese neuroendócrina

A ação da luz, o efeito da melhora da extração e a hipótese que se baseia em uma homeostase anormal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), com hiperativação da resposta ao estresse e, conseqüentemente, exposição a níveis elevados de cortisol. A associação entre aumentos crônicos do cortisol e depressão é bem conhecida, e os antidepressivos parecem reduzir a atividade do eixo HPA e os níveis de cortisol. Efeito que também pode estar associado à melhora dos sintomas e à normalização da atividade serotonérgica e dopaminérgica.

3) Hipótese neuroimune

Na depressão, um aumento nas citocinas pró-inflamatórias é observado e a inflamação crônica tem sido associada ao aumento do risco dessa doença.

E, de fato, alguns antidepressivos parecem exercer um efeito antiinflamatório inibindo indiretamente a atividade da COX (ciclooxigenase).

As citocinas pró-inflamatórias estimulam o eixo HPA e aumentam o cortisol, e afetam os sistemas serotonérgico, dopaminérgico e glutamatérgico que influenciam os estados depressivos e de ansiedade.

4) Origem neurotrópica.

A normalização da ação das monoaminas seria seguida por uma reestruturação neuroplástica do cérebro, com aumento das sinapses e da atividade neuronal. O estresse e a exposição crônica ao cortisol afetam negativamente a árvore dendrítica, com retração dendrítica e telodendrítica, reduzindo a comunicação interneuronal.

“Porém, a origem da depressão é certamente multifatorial e todos os processos citados terão sua contribuição no início e progressão de uma doença tão complexa”

No entanto, a origem da depressão é certamente multifatorial e todos os processos mencionados terão sua contribuição para o início e progressão de uma doença tão complexa. Não deve ser atribuída a um único neurotransmissor, mas a todos eles juntos e em desequilíbrios em sua ação combinada.A noradrenalina é importante no alívio dos sintomas de retardo psicomotor e vegetativo, dopamina no prazer, foco e motivação, e serotonina em geral, bem-estar, relaxamento, controle de impulsos, comportamentos obsessivos e ruminação de pensamentos negativos.

Talvez por isso, em muitos casos seja necessário combinar fármacos de diferentes classes terapêuticas e de ação para uma resposta satisfatória. Apenas 40–60% dos pacientes experimentam alívio significativo dos sintomas com terapia com antidepressivos. Muitas depressões são refratárias devido à ineficácia dos medicamentos disponíveis, falta de adesão ou simplesmente porque o medicamento ou combinação de medicamentos ideal não foi encontrado.

As principais classes terapêuticas de drogas utilizadas no tratamento da depressão são, em ordem cronológica de seu aparecimento no mercado, MAOi, antidepressivos tricíclicos (TCA), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação noradrenalina e serotonina (SNRI), e antidepressivos atípicos, que englobam todos aqueles que não se enquadram nas demais categorias. Existem ainda os antidepressivos de 3ª geração, mais recentes e que não abordaremos por enquanto.

Inibidores da MAO (MAOi)

Sua ação antidepressiva e na melhora do humor foi descoberta, ainda na década de 50, de forma fortuita. Os MAOi não são atualmente considerados um tratamento de primeira linha para a depressão. São realmente a 3ª ou 4ª opção entre as famílias de medicamentos para esse fim, e isso se deve em grande parte a efeitos colaterais graves, como risco de crise hipertensiva, e várias interações com outros medicamentos e até alimentos.

Antidepressivos tricíclicos (TCA)

Surgiram após a MAOi, na década de 1960, e atuam inibindo de forma não seletiva à recaptação de serotonina e norepinefrina, entre outros neurotransmissores.

No entanto, sua baixa especificidade de ação significa que os efeitos adversos são mal tolerados. Entre eles está o ganho de peso. Por isso, também não são uma terapia comum para a depressão, hoje em dia, optando-se em primeira instância pelos SSRI ou SNRI. TCAs e MAOi também são classificados como antidepressivos de 1ª geração.

“Apenas 40 a 60% dos pacientes apresentam alívio significativo dos sintomas com terapia com antidepressivos”

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs)

A fluoxetina (Prozac), o primeiro SSRI do mercado, foi aprovado em 1988 nos Estados Unidos para o tratamento da depressão e é um dos medicamentos mais prescritos para esse fim. Outros medicamentos de atividade semelhante surgiram posteriormente, como citalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Em geral, são drogas bem toleradas com menos efeitos colaterais do que MAOi e TCA.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados são: disfunção sexual (perda da libido, dificuldade em manter a ereção e atingir o orgasmo), náuseas, fadiga, tremores, boca seca, insônia e ganho de peso.

Avaliando a tolerância pela taxa de descontinuação terapêutica após dois meses, a fluoxetina e a sertralina parecem ter menos efeitos colaterais, mas também com uma taxa de descontinuação de 40-45%, que é geralmente alta com medicamentos antidepressivos e muitas vezes o principal obstáculo para tratar a doença.

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs)

Drogas que surgem após os ISRSs e que coletivamente são classificadas como antidepressivos de 2ª geração. Tão eficaz quanto os ACTs, mas com menos efeitos adversos relatados. Efeitos semelhantes aos descritos para os ISRS, com possibilidade de eventual aumento da pressão arterial que deve ser monitorado em pacientes de risco.

Os principais medicamentos dessa classe são a venlafaxina, aprovada em 1993, e a duloxetina, em 2004. A sibutramina, comercializada entre 1998 e 2010, também faz parte desse grupo, embora tenha sido descontinuada na maioria dos países devido aos seus efeitos colaterais e risco de eventos cardiovasculares agudos. O objetivo terapêutico dessa droga não era a depressão, mas a perda de peso, devido ao seu potente efeito anorexígeno.

As metanálises dos ensaios realizados com a sibutramina falam de perdas de 5 kg em pacientes obesos, ao final de um ano, efeito que não é compartilhado pelos demais fármacos dessa classe.

Efeito dos antidepressivos no peso

O ganho de peso é o principal efeito colateral que leva à descontinuação da terapia antidepressiva. Estudo prospectivo recente com 300.000 indivíduos, sugere o aumento de 21% no risco de ganho maior que 5% do peso corporal ao final de 6 anos, normalizado pela tendência do aumento com o avançar da idade. O que representa 3 kg ou mais para uma pessoa de 60 kg. Cerca de 30% dos pacientes de peso normal tratados se enquadram na categoria de excesso de peso (IMC>25 kg/m2).

O ganho de peso parece maior nos primeiros 2 anos, e a mirtazapina, um antidepressivo tetracíclico atípico, revela a droga com um maior aumento de risco, em torno de 50%. O que também é consistente com outros estudos, expressando um aumento significativo de peso com a mirtazapina, entre 2 a 3 kg em média por períodos tão curtos quanto 4 meses, dependendo da dose e duração da terapia. Otros estudios observacionales han corroborado la asociación entre los antidepresivos y el aumento de peso.

Outros estudos observacionais, corroboraram a associação entre antidepressivos e ganho de peso. Os TCAs, parecem estar relacionados a um ganho médio de 0,5-1,0 kg/mês, e a um aumento de 2,3 vezes no risco de síndrome metabólica, decorrente desse ganho de peso e implicações metabólicas diretas.

O uso de antidepressivos também está associado ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. A inibição da recaptação da serotonina atenua a secreção de insulina pelo pâncreas, favorecendo a hiperglicemia pós-prandial. Ao final de 4 anos de terapia, são esperados ganhos médios de peso da ordem de 4,7% de magnitude, que aumentam com a duração da terapia e da substância utilizada, mas altamente variávelindividualmente.

Os SSRIs foram, por muito tempo, considerados neutros em seu efeito sobre o peso corporal, para perdê-lo, até mesmo a fluoxetina tem sido recomendada, em alguns casos. A curto prazo, parece reduzir o apetite, principalmente por alimentos ricos em carboidratos, por meio da ativação dos receptores 5-HT2C e por facilitar o controle da compulsão alimentar.

A serotonina é um neurotransmissor importante para o controle dos impulsos e, portanto, também utilizada no tratamento da “compulsão alimentar” ou quando a fome excessiva é condicionada por ansiedade generalizada.

Mas a verdade é que o prolongamento da terapia pode estar associado ao ganho de peso, e a perda só é verificada em intervenções mais curtas, menos de 1 ano, e em indivíduos obesos. Efeito que não foi detectado inicialmente, pois a duração dos testes raramente ultrapassa 3 meses, e que está associado à perda de sensibilidade à ação anorexígena da fluoxetina. Indivíduos com depressão e obesidade tendem a perder peso em curto e médio prazo, ao contrário do peso normal em que a fluoxetina parece exercer o efeito contrário. E mesmo em pessoas obesas sem depressão, esse efeito de perda é observado, mas após 4 meses de tratamento o peso perdido tende a ser recuperado. Vários estudos de caso também foram publicados que atestam esse efeito, com todas as limitações inerentes a esses relatórios individuais.

Em um estudo prospectivo de 4 anos, 17,9% dos pacientes tratados com ISRS ganharam mais de 7% do peso.

Entre os SSRI, a fluoxetina parece ser a que menos impacta no peso corporal em longo prazo, e cujo efeito depende da duração do tratamento, com perda de peso em curto prazo em pacientes obesos ou em casos de fome emocional/impulsiva, mas um aumento ou neutralidade com o prolongamento terapêutico e em normoponderais.

A única droga consistentemente associada à perda de peso ou neutralidade é a bupropiona, um antidepressivo atípico que atua inibindo a recaptação de norepinefrina e dopamina. 

Veio ao mercado para o tratamento do Transtorno Afetivo Sazonal, um tipo de depressão recorrente e cíclica que surge na transição para o outono ou inverno, e que se acredita estar associada a dias mais curtos e menor exposição à luz.

“A única droga que está consistentemente associada à perda de peso ou neutralidade é a bupropiona”

Estudos sugerem uma perda média de 2 kg quando a duração terapêutica ultrapassa 4 meses. Na verdade, é atualmente usado em combinação com naltrexona, um antagonista do receptor opioide, para perda de peso com resultados positivos (Mysimba).

Os mecanismos que explicam o ganho de peso com antidepressivos não estão totalmente esclarecidos e dependem não apenas das características específicas do medicamento, mas também da individualidade do paciente.

Alguns autores e especialistas atribuem o ganho de peso a problemas comportamentais ou ao restabelecimento do apetite com a melhora dos sintomas.

A eventual perda de peso durante a fase aguda da depressão, resulta em uma recuperação do peso que pode ter sido perdido. Além disso, ao se sentir melhor, a pessoa estará mais aberta a eventos sociais que desinibem o comportamento alimentar. O ganho de peso com antidepressivos parece estar associado a um estilo de vida pouco saudável com base em estudos prospectivos. Dessa forma, a “culpa” permanece do lado do paciente.

Mas a verdade é que o comportamento não parece ser a única nem a principal causa desse ganho de peso. A regulação do humor compartilha mecanismos e neurotransmissores com a homeostase do apetite e da energia, altamente influenciada pelos antidepressivos.

Em particular devido à sua ação inibitória sobre os receptores muscarínicos M1, histamina H1, alfa1 adrenérgicos e 5-HT2 serotonérgicos. A inibição dos receptores H1 aumenta a expressão do NPY, um neuropeptídeo com poderosa ação orexigênica aumenta o apetite. O bloqueio da atividade do 5-HT2 também está associado a um aumento do apetite, principalmente por alimentos ricos em carboidratos.

Por exemplo, a paroxetina, embora caia na classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), parece também antagonizar fracamente os receptores M1. O que pode explicar o modesto ganho de peso que alguns indivíduos experimentam a médio e longo prazo. A mirtazapina, o antidepressivo mais robusto e consistente associado ao ganho de peso, atua inibindo os receptores 5-HT2 e alfa2-adrenérgicos, sendo também um potente antagonista dos receptores  da histamina H1.

Essa é a origem de seus efeitos hipnóticos e sedativos, além da influência descrita sobre o peso corporal que parece estar associada ao aumento do apetite.

Como visto com a fluoxetina, a venlafaxina (SNRI) pode reduzir o apetite e contribuir para a perda de peso inicial. Estudos sugerem que o efeito anorexígeno é ainda maior, atribuído ao aumento da atividade noradrenérgica via receptores alfa1 no núcleo paraventricular do hipotálamo, com ação inibitória sobre o apetite (Figura 1). Perda de peso que não parece ser mantida com terapia prolongada, exercendo um efeito geralmente neutro ou modesto sobre o peso corporal.

Outra hipótese que surge na contribuição da obesidade é a redução da taxa metabólica de repouso (RMR). Os ensaios clínicos não foram consistentes com esta hipótese, embora um estudo de longa data relacione TCA com uma redução de 17-24% na RMR, associada a um leve ganho de peso ao final de 4 semanas.

Além disso, também foi observada redução da termogênese induzida pela dieta, o que, juntamente com a diminuição da RMR, pode explicar uma redução de 300-400 kcal/dia no gasto energético diário total. No entanto, é uma intervenção muito curta e com uma amostra pequena que não permite conclusões robustas. E a verdade é que estudos subsequentes não conseguiram encontrar uma relação entre a terapia antidepressiva e a redução da RMR que pode contribuir para o ganho de peso.

Na realidade, a fluoxetina foi associada a um aumento da RMR e da temperatura corporal em curto prazo, pouco se sabe sobre esse efeito com o uso crônico. O balanço energético positivo devido ao aumento da ingestão, parece ser o fator predominante.

O efeito de alguns antidepressivos sobre o gasto com atividade física também pode ter sua contribuição, que é difícil de quantificar. Os sinais de fadiga e relaxamento devido ao aumento da serotonina podem levar a uma redução espontânea e involuntária da atividade diária.

Com relação ao exercício, os antidepressivos tendem a reduzir a tolerância ao esforço e antecipar a percepção de fadiga. Efeito mediado pela diminuição da relação dopamina/serotonina associada à fadiga central. Dessa forma, pode ocorrer uma redução inconsciente do gasto energético devido à diminuição da atividade física, seja ela estruturada (exercício) ou nas tarefas diárias.

Conclusões

A associação entre terapia antidepressiva e ganho de peso é consistente na literatura, consistente com relatos individuais. O risco existe e não se deve apenas a alterações no comportamento dos pacientes, mas também a um complexo efeito metabólico ainda não totalmente caracterizado. O efeito obesogênico dessas drogas varia de acordo com suas especificidades farmacológicas e suscetibilidade individual, e nem todas apresentam ganhos de peso significativos ao longo do período terapêutico.

No entanto, e especialmente com o uso prolongado, algumas pessoas podem ganhar peso e ter dificuldade em perdê-lo. Seja por um aumento induzido no apetite, ou por uma possível redução voluntária e involuntária no gasto de energia.

O ganho de peso é a principal razão para a descontinuação da terapia antidepressiva e um efeito colateral que deixa de lado muitos daqueles que poderiam se beneficiar com seu uso.

É fato que alguns médicos desvalorizam esse efeito quando o equilibram com os benefícios a nível psicológico, desvalorizando assim o impacto que esse ganho de peso pode ter no bem-estar geral do paciente, seja ao nível de sua saúde física, quanto ao nível emocional.

Além disso, a prática clínica nos diz que perder o excesso de peso, ou evitar seu ganho, não é uma tarefa fácil, com boa adesão a uma dieta rigorosa e um plano de exercícios.

Claro que esse impacto não deve separar o paciente de uma terapia que pode beneficiá-lo muito, mas será aconselhável procurar um medicamento com o médico, que minimize o ganho de peso e suas implicações metabólicas, e seguir uma dieta e estilo de vida isso que melhore tanto quanto possível esse efeito.

Em última análise, o ganho de peso é fornecido por um balanço energético positivo. Mas os antidepressivos podem pesar negativamente em ambos os braços dessa equação.

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